PNAS丨线粒体核糖体流失，揭开老年人免疫力衰退的底层密码

PNAS丨线粒体核糖体流失，揭开老年人免疫力衰退的底层密码

前言：

生活里我们能直观感受到，年纪大了之后抵抗力明显不如年轻人，生病恢复慢、癌症风险更高，核心原因就是杀伤性 CD8+ T 细胞功能随年龄大幅衰退。细胞层面表现为增殖受阻、记忆分化障碍、促炎因子分泌不足、细胞早衰耗竭。

然而，老年人免疫细胞乏力的真实原因一直未探明：小鼠身上得出的衰老机制和人体完全不同，不能直接参考；既往针对人老年 T 细胞的代谢研究观测结果相互矛盾，始终缺乏统一机制解释。

复旦大学、上海科技大学、复旦大学中山医院研究团队联合攻关，用冷冻电子断层扫描这种超高分辨原位成像技术，直接观察中老年、老年人患者体内的原代 T 细胞，从纳米结构层面找到了衰老损伤 T 细胞的源头——线粒体核糖体丢失，并且完整证明了这条因果通路，还找到了可逆转衰老免疫缺陷的靶点，下面我具体展开。

01冷冻电镜实拍！老年 T 细胞两大微观致命损伤

研究人员通过冷冻电子断层扫描，在接近细胞天然存活的状态下，拍下线粒体内纳米级精细结构，肉眼可见两大衰老缺陷：

1. 线粒体内部膜结构彻底失去可塑性

年轻人体 T 细胞活化后，线粒体内褶皱（嵴）角度分布灵活多变，依靠膜的分裂、融合动态调节能量输出；但老年人 T 细胞线粒体内部褶皱结构僵硬死板，失去动态调节能力，没法灵活供能。

2. 线粒体核糖体大量流失，协同工作模式瓦解

中年人的 T 细胞内，核糖体经常抱团聚集，同步翻译蛋白，大幅提升产能；而老年人 T 细胞里线粒体核糖体丰度下降 50% 以上，多聚核糖体协同簇集完全消失，中年细胞特有的核糖体附属密度在老年细胞丢失。

此外，老年人 T 细胞变差，并不是单个线粒体坏掉、产能不足。电镜结构显示，中年、老年细胞里单个线粒体的能量机组（呼吸超级复合物）完整度没有区别；真正的问题是细胞内线粒体整体数量大幅缩水，总能量供给跟不上免疫作战的需求，这也完美解释了过去学界互相矛盾的实验数据。

冷冻断层切片分割图：中年（蓝）vs 老年（红）线粒体三维膜结构对比

02 丢失 MRPS5，年轻免疫细胞直接 “提前变老”

科研团队通过蛋白互作网络筛选，锁定了调控线粒体核糖体运转的核心关键蛋白：MRPS5。通过敲除年轻 T 细胞内的 MRPS5，研究人员发现，短短几天内，健康年轻 T 细胞直接复刻出老年人免疫细胞全套衰老特征：

线粒体总量、膜电位显著下降，胞质核糖体蛋白同步减少，线粒体新生过程被阻断。

细胞表型也完全复刻了老年特征，出现记忆标志物下调、增殖减弱、凋亡升高、IFN-γ/TNF-α 分泌受损等变化。因此，线粒体核糖体缺陷是 T 细胞衰老的充分必要诱因。

MRPS5 为核糖体最高互作核心节点

03 上调 MRPS5，逆转老年免疫缺陷

最让人惊喜的是，这套衰老损伤并非不可逆。团队构建两套经典小鼠模型，验证提升 MRPS5 表达，能全面修复老化 T 细胞的免疫功能：

1. B16-OVA 黑色素瘤模型

给荷瘤小鼠回输过表达 Mrps5 的老年 CD8⁺T 细胞后，更多免疫细胞浸润至肿瘤内部；细胞耗竭比例明显下降，干细胞样记忆 T 细胞占比升高，肿瘤生长速度被显著抑制。

2. LCMV 急性病毒感染模型

上调 Mrps5 能大幅提升 T 细胞在体内的扩增水平，促进长效记忆前体细胞生成，TCF1 干性标志物表达上升；再次遭遇同种病毒时，机体能快速启动强效保护应答。

单细胞测序结果也证实 Mrps5 会引导 T 细胞向具备长期防护能力的中央记忆型（MPEC）分化，激活线粒体氧化磷酸化通路、抑制低效糖酵解，完成代谢重编程，让免疫细胞重新恢复充足能量供给。

Mrps5 过表达组肿瘤体积显著更小

结语

老年人杀伤 T 细胞功能衰退的根本诱因，是线粒体内线粒体核糖体大量流失，导致线粒体新生受阻、细胞整体能量工厂总量不足；而非单个线粒体自身存在质量缺陷，完美化解了过往领域内相互矛盾的实验结果。

MRPS5 是调控线粒体翻译、逆转免疫衰老的关键靶点，提升该蛋白表达，可同步修复老年 T 细胞增殖、记忆分化、抗肿瘤抗病毒能力。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2608102123